Quantification de l'hétérogénéité intratumorale chez les souris et les patients par machine

Nature Biomedical Engineering (2023)Citer cet article

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En oncologie, l'hétérogénéité intratumorale est étroitement liée à l'efficacité du traitement et peut être partiellement caractérisée par des biopsies tumorales. Ici, nous montrons que l'hétérogénéité intratumorale peut être caractérisée spatialement via des classificateurs d'apprentissage multi-vues spécifiques au phénotype formés avec des données de tomographie par émission de positons dynamique (TEP) et d'imagerie par résonance magnétique multiparamétrique (IRM). Les classificateurs formés avec les données PET-IRM de souris atteintes d'un cancer du côlon sous-cutané ont quantifié les changements phénotypiques résultant d'une thérapeutique ciblée induisant l'apoptose et ont fourni des cartes de probabilité biologiquement pertinentes des sous-types de tissus tumoraux. Appliqués aux données rétrospectives de TEP-IRM de patients présentant des métastases hépatiques d'un cancer colorectal, les classificateurs formés ont caractérisé les sous-régions tissulaires intratumorales en accord avec l'histologie tumorale. La caractérisation spatiale de l'hétérogénéité intratumorale chez les souris et les patients via l'imagerie multimodale et multiparamétrique assistée par l'apprentissage automatique peut faciliter les applications en oncologie de précision.

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Les principales données à l'appui des résultats de cette étude sont disponibles dans le document et ses informations supplémentaires. Les données précliniques sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable. Les données cliniques ne peuvent pas être partagées en raison des obligations de confidentialité des patients.

Le cas échéant, les méthodes par défaut de MATLAB ont été utilisées pour les analyses d'apprentissage automatique. Un code personnalisé pour la visualisation et le traitement des données est disponible sur demande auprès de l'auteur correspondant.

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Nous remercions S. Castaneda Vega du Werner Siemens Imaging Center pour son aide dans l'analyse d'image et M. Siegemund de l'Université de Stuttgart pour son soutien à la thérapie Db-scTRAIL. Le BJP a reçu un soutien pour la recherche décrite dans cette étude du septième programme-cadre de l'Union européenne (FP7/2007-2013) dans le cadre de la convention de subvention du Conseil européen de la recherche numéro 323196 (ImageLink) et de la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Fondation allemande pour la recherche) dans le cadre de la stratégie d'excellence allemande (EXC-2180390900677). BS est membre du pôle d'excellence "Machine Learning in the Sciences" financé par la Deutsche Forschungsgemeinschaft dans le cadre de la stratégie d'excellence allemande - numéro EXC 2064/1 - numéro de projet 390727645.

Centre d'imagerie Werner Siemens, Département d'imagerie préclinique et de radiopharmacie, Université Eberhard Karls Tübingen, Tübingen, Allemagne

Prateek Katiyar, Johannes Schwenck, Mathew R. Divine, Vaibhav Agrawal, Bernd J. Pichler et Jonathan A. Disselhorst

Institut Max Planck pour les systèmes intelligents, Tübingen, Allemagne

Prateek Katiyar, Vaibhav Agrawal & Bernhard Schölkopf

Pôle d'excellence iFIT (EXC 2180) 'Thérapies tumorales guidées par l'image et instruites fonctionnellement', Université Eberhard Karls Tübingen, Tübingen, Allemagne

Johannes Schwenck, Sergio Gatidis, Alfred Königsrainer, Leticia Quintanilla-Martinez, Christian la Fougère, Bernhard Schölkopf, Bernd J. Pichler & Jonathan A. Disselhorst

Département de médecine nucléaire et d'imagerie moléculaire clinique, Université Eberhard Karls Tübingen, Tübingen, Allemagne

Johannes Schwenck & Christian la Fougère

Institut de pathologie et de neuropathologie, Université Eberhard Karls de Tübingen et Comprehensive Cancer Center, University Hospital Tübingen, Tübingen, Allemagne

Léonie Frauenfeld, Ursula Kohlhofer & Leticia Quintanilla-Martinez

Département de radiologie, Université Eberhard Karls Tübingen, Tübingen, Allemagne

Sergios Gatidis

Institut de biologie cellulaire et d'immunologie, SRCSB, Université de Stuttgart, Stuttgart, Allemagne

Roland Kontermann

Département de chirurgie générale, viscérale et de transplantation, Hôpital universitaire de Tübingen, Tübingen, Allemagne

Alfred Koenigsrainer

Consortium allemand contre le cancer (DKTK) et Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), Heidelberg, Allemagne

Christian la Fougère & Bernd J. Pichler

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PK, JAD, MRD et BJP ont conçu l'imagerie préclinique et les expériences ex vivo. JAD et MRD ont collecté les données d'imagerie précliniques. JS, SG et ClF ont conceptualisé et réalisé le travail d'imagerie clinique. LF, Royaume-Uni et LQ-M. effectué le travail d'histopathologie et écrit les résultats de la pathologie. RK a fourni la thérapie Db-scTRAIL. AK a effectué l'opération. PK, JAD, BS et BJP ont conçu le pipeline algorithmique d'apprentissage automatique. PK a réalisé les expériences d'apprentissage automatique et préparé toutes les figures. PK, VA et JS ont effectué l'analyse des données. PK, JS, LF, UK, LQ-M., JAD et BJP ont rédigé l'article. Tous les auteurs ont contribué à la version finale de l'article.

Correspondance à Bernd J. Pichler.

PK travaille aux Instituts Novartis pour la recherche biomédicale sur l'intelligence artificielle et l'apprentissage automatique. JAD travaille chez Siemens Healthineers. BS a une entreprise dérivée et travaille avec plusieurs entreprises sur l'intelligence artificielle et l'apprentissage automatique. BJP a plusieurs collaborations de recherche avec Siemens, Bruker et de plus grandes sociétés pharmaceutiques. Cependant, aucune de ces affiliations n'est directement liée à ce travail. Les autres auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent. RK est un inventeur nommé sur les brevets couvrant la technologie TRAIL et consultant auprès d'Immatics, Roche, SunRock et Oncomatryx.

Nature Biomedical Engineering remercie Nathaniel Braman, Faisal Mahmood et Natarajan Raghunand pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

a, de gauche à droite : colorations A-Casp-3 et F4-80 d'un exemple de tumeur Th-24. Les images en médaillon montrent des macrophages présents en bordure et dans la zone fibreuse de la tumeur. b, Les encarts MT montrent deux régions non apoptotiques de la tumeur Th-24 qui consistent principalement en tissu fibreux lâche. c, L'encart H&E montre en outre une petite région nécrotique présente au sommet de la tumeur.

De gauche à droite, paires de colonnes : Cartes de probabilité viable, NF et d'apoptose du CRLM illustrées à la Fig. 6, prédites par les classificateurs PET et IRM. Pour les deux modèles, les valeurs de probabilité de chaque voxel sur les cartes de tous les phénotypes totalisent un.

Le diagramme de corrélation de Pearson illustrant la relation entre les fractions tissulaires viables et NF prédites par les classificateurs a, PET/MRI, b, IRM et c, PET Random Forest et les évaluations de vérité terrain effectuées par le pathologiste à l'aide de l'histologie tumorale. Les coefficients de corrélation sont indiqués par le symbole ρ. Pour chaque lame d'histologie, le classificateur a prédit que les fractions viables, d'apoptose et de tissu NF totalisaient 1,0.

En colonne, de gauche à droite : histologie H&E, A-Casp-3 et MT de six tumeurs représentatives de l'ensemble de tests, et les cartes phénotypiques correspondantes prédites par les classificateurs PET/MRI et PET/MRITOP. Le modèle PET/MRITOP a été formé à l'aide des données de formation combinées des huit caractéristiques PET/IRM les plus pertinentes, illustrées à la Fig. 4g. Les paires supérieures, médianes et inférieures des tumeurs appartiennent respectivement aux groupes de test Contrôle, Th-24 et Th-72. Les cartes phénotypiques sont des cartes de probabilité conjointes qui ont été codées par couleur en fonction de la carte de couleur de la classe de tissu tumoral indiquée dans la clé. Ainsi, les classificateurs formés ont attribué de manière probabiliste chaque voxel dans les cartes phénotypiques à l'une des trois classes phénotypiques. Les flèches de couleur dans l'histologie indiquent la classe phénotypique respective. L'image du premier encadré montre un patch de la tumeur témoin contenant du tissu tumoral viable et de la nécrose. Le deuxième encart illustre des faisceaux de cellules tumorales viables réparties dans une région largement apoptotique de la tumeur Th-24. Enfin, l'image du troisième encart montre le microenvironnement très complexe de la tumeur Th-72.

En colonne, de gauche à droite : histologie H&E de quatre CRLM chacun réséqué d'un patient différent, les cartes phénotypiques correspondantes prédites par les classificateurs PETTOP, MRITOP, PET/MRITOP et PET/MRI, et les cartes de probabilité pondérées de chaque phénotype pour le modèle PET/MRITOP. Le modèle PET/MRITOP a été formé à l'aide des données de formation combinées des huit caractéristiques PET/IRM les plus pertinentes, illustrées à la Fig. 4g. Alors que les modèles PETTOP et MRITOP ont été formés en utilisant les caractéristiques pertinentes uniquement à partir des modalités respectives. Les lignes pleines répartissent les exemples présentés par patient et les contours bleus dans l'histologie isolent la tumeur du tissu hépatique. La métastase de la troisième rangée était trop volumineuse pour être traitée sur une seule lame histologique et a donc dû être sectionnée en trois morceaux distincts. Les lignes noires en pointillés dans l'image H&E cousue montrent les bordures des unités tumorales séparées. Les cartes phénotypiques sont des cartes de probabilité conjointes qui ont été codées par couleur en fonction de la carte de couleur de la classe de tissu tumoral indiquée dans la clé. Ainsi, les classificateurs formés ont attribué de manière probabiliste chaque voxel dans les cartes phénotypiques à l'une des trois classes phénotypiques. Les flèches à code couleur dans l'histologie indiquent la classe phénotypique respective, tandis que la flèche blanche pointe vers la région tumorale qui a été faussement classée par tous les modèles. Les quatre encarts montrent des régions tumorales viables dans le CRLM largement nécrotique. Les cartes de probabilité pondérées du classificateur TEP/IRM sont présentées à la Fig. 6.

Le flux de travail MSC comprenait globalement trois étapes d'analyse. Les première et deuxième étapes ont utilisé le regroupement spectral pour segmenter les données IRM multiparamétriques et TEP dynamiques au 18F-FDG, respectivement. Dans la troisième étape, les informations complémentaires des deux étapes précédentes ont été combinées pour obtenir les cartes PET/IRM de l'hétérogénéité intratumorale. WMRI et WPET désignent les matrices d'affinité qui ont donné les résultats de regroupement optimaux pour les modalités associées. La matrice d'affinité TEP/IRM, WPET/MRI, a été obtenue en utilisant une combinaison convexe des matrices des deux vues, où le paramètre α régulait l'influence de chaque vue. Les paramètres optimaux à chaque étape ont été sélectionnés sur la base d'une recherche de grille pour maximiser le DSC entre les cartes de regroupement d'histologie et d'imagerie.

Méthodes et références supplémentaires.

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Réimpressions et autorisations

Katiyar, P., Schwenck, J., Frauenfeld, L. et al. Quantification de l'hétérogénéité intratumorale chez les souris et les patients via des modèles d'apprentissage automatique entraînés sur des données PET-IRM. Nat. Biomédical. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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Reçu : 05 janvier 2021

Accepté : 26 avril 2023

Publié: 05 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41551-023-01047-9

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